休克时细胞的损害

　　1.细胞膜的损害

　　最早的改变是细胞膜通透性增高，从而使细胞内的Na+、水含量增加而K+则向细胞外释出，细胞膜内外Na+、K+分布的变化，使细胞膜Na+-K+ATP酶活性增高。因而ATP消耗增加，再加上ATP的供应不足和膜上受体腺苷酸环化酶系统受损，结果使控制细胞代谢过程的第二信使-cAMP含量减少，因此细胞的许多代谢过程发生紊乱，例如休克时肌肉细胞对胰岛素的反应减弱，使胰岛素促进细胞摄取葡萄糖的效应减弱甚至丧失。

　　休克时引起细胞膜损害的原因是多方面的：

　　(1)能量代谢障碍　　休克时因组织细胞的缺血缺氧，一方面ATP生成不足，使细胞膜不能维持正常功能和结构;另一方面脂肪酸氧化受阻，蓄积于细胞内的脂肪酸和脂肪酰CoA与细胞内Na+、K+、Ca+等阳性离子结合形成“皂类”化合物，可直接对膜上脂类起“净化去垢”的破坏作用。

　　(2)细胞酸中毒　　休克时细胞发生酸中毒，除与乳酸等蓄积有关外，还可能与下述因素有关：　　①细胞低灌流，使产生的CO2不易排出;　　②ATP分解过程中产生H+(MgATP2-→MgADP-+Pi2-+H+);　　③胞浆Ca2+增多，可促使Ca2+进入线粒体并与其中的磷酸结合，在结合过程中也产生H+(3Ca2++2HPO42-→Ca3(PO4)2+2H+)。酸中毒可直接或间接破坏膜系统的功能和结构。

　　(3)氧自由基的产生　　休克时氧自由基产生增多主要是由于　　①氧代谢途径改变：即休克时由于细胞的缺氧和/或内毒素对线粒体呼吸功能的直接抑制，细胞色素氧化酶系统功能失调，以致进入细胞内的氧经单电子还原而形成的氧自由基增多而经4价还原而形成的水减少;　　②休克时产生大量乳酸、NADH及由ATP分解产生的次黄嘌吟等物质都可提供电子，使氧发生不全性还原而变成氧自由基。另外，休克时因蛋白水解酶活性增高，可催化黄嘌吟脱氢 酶变为黄嘌呤氧化酶，从而使次黄嘌吟变成黄嘌呤和氧自由基。　　③感染性炎症，活化补体等可激活中性粒细胞和巨噬细胞，使之释放出氧自由基。　　氧自由基可通过膜脂质过氧化反应而破坏生物膜(参阅《缺血与再灌注损伤》)。

　　此外，溶酶体酶、内毒素等也可破坏细胞膜的功能与结构。　　由于细胞膜的完整性在维持细胞的生命活动中起着重要作用。故当膜完整性破坏时，即意味着细胞不可逆性损伤的开始。

　　2.线粒体损害　　休克时线粒体最早出现的损害是其呼吸功能和ATP合成受抑制，线粒体ATP酶活性降低。此后发生超微结构的改变，如基质颗粒减少或消失;继之，基质电子密度增加、嵴内腔扩张，随后，嵴明显肿胀，终至破坏。

　　关于休克时线粒体损害的原因尚不完全清楚。缺氧可减少线粒体合成ATP，但除非在严重缺氧和伴有缺血时，并不引起线粒体膜的明显损害。目前认为，线粒体损害可能与下列因素有关

　　①内毒素等毒性物质及酸中毒对线粒体各种呼吸酶的直接抑制;

　　②缺血导致线粒体合成ATP的辅助因子(如NAD、CoA和腺苷等)不足和细胞内环境(pH、离子)的改变。

　　③前述的氧自由基对线粒体膜磷脂的过氧化作用等。　　线粒体是维持细胞生命活动的“能源供应站”。线粒体损害时，由于氧化磷酸化障碍，产能减少乃至终止，故必然导致细胞损害和死亡。

　　3.溶酶体破裂　　溶酶体含有多种水解酶，如组织蛋白酶、多肽酶、磷酸酶等，但在未释放之前都处于无活性状态。一旦释放出来后，它们即转为活性状态而可溶解和消化细胞内、外的各种大分子物质，尤其是蛋白类物质。已证明，休克早期，肝、脾、肠等细胞即出现溶酶体肿大，颗粒丧失和酶释放增加;内毒素休克动物血液和淋巴中水解酶浓度增高，且与休克严重程度呈正相关。给动物注射溶酶体或溶酶体酶，可产生类似休克的各种病理生理改变。

　　休克时导致溶酶体破裂的主要原因是：

　　①组织的缺血、缺氧、酸中毒以及内毒素对溶酶体膜的直接破坏;

　　②氧自由基对溶酶体膜磷脂的过氧化作用;

　　③血浆补体被激活产生C5a，后者可剌激中性粒细胞释放溶酶体酶。释放的溶酶体酶又可通过多种途径参与休克的发生、发展和细胞的损害，例如：　　a.释放的组织蛋白酶使蛋白质水解，这不但可以破坏蛋白酶的活性，甚至还可使细胞自溶坏死，而且所产生的多肽类活性物质，还能加重微循环障碍;　　b.破坏生物膜的完性;　　c.直接损害血管内皮和血管平滑肌细胞，从而导致血液外渗、出血和血小板的粘附、聚集以及DIC形成;　　d.激活补体系统产生C5a，后者再进一步促使溶酶体酶的释放。现已证明，休克时使用溶酶体膜稳定药可防止或减轻溶酶体膜的破裂。

　　总之，休克时生物的损害被认为是细胞发生损害的开始，而细胞的损害又是各脏器功能衰竭的共同机制。

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